CLODIFEN NEURO

COMPOSITION

Each capsule contains:

• • Diclofenac sodium — 50 mg; 
  • Thiamine hydrochloride — 50 mg; 
  • Pyridoxine hydrochloride — 50 mg; 
  • Cyanocobalamin — 0.25 mg. 

INDICATIONS FOR USE 

Inflammatory pain. Inflammatory forms of rheumatic diseases:

• • chronic polyarthritis; 
  • ankylosing spondylitis (Bechterew’s disease); 
  • osteoarthritis; 
  • spondyloarthritis; 
  • neuralgias such as cervical syndrome, lumbago, and sciatica. 

DOSAGE AND ADMINISTRATION

For oral use. Capsules should be swallowed whole with sufficient liquid, preferably before meals.

Side effects can be minimized by using the lowest effective dose for the shortest duration necessary to control symptoms.

The dose should be individually adjusted according to the clinical condition. The daily dose should be divided into 2–3 administrations.

The duration of treatment should be determined by a physician.

Dosage

Depending on disease severity, the recommended dose is 1–3 capsules per day, corresponding to 50–150 mg of diclofenac sodium.

Adults (18 years and older):

• • initial dose: 100–150 mg diclofenac sodium (1 capsule 2–3 times daily); 
  • maintenance dose: usually 1–2 capsules per day; 
  • maximum daily dose: not more than 3 capsules.

DOSAGE FORM

Capsules No. 30

PHARMACOLOGICAL PROPERTIES

Pharmacodynamics

Clodifen Neuro is a combination drug containing diclofenac and neurotropic vitamins B1, B6, and B12.

Diclofenac exerts anti-inflammatory, analgesic, antirheumatic, and antipyretic effects mainly through inhibition of prostaglandin synthesis. At high doses, it temporarily inhibits experimentally induced platelet aggregation.

In humans, diclofenac reduces inflammatory pain, swelling, and fever. It also inhibits ADP- and collagen-induced platelet aggregation.

Vitamins B1 (thiamine), B6 (pyridoxine), and B12 (cyanocobalamin) act as coenzymes in metabolic processes, especially in nervous tissue, and enhance the analgesic effect of diclofenac.

Therapeutic use of these vitamins in neurological disorders aims both to correct deficiencies and to support natural nerve tissue regeneration.

Pharmacokinetics

Diclofenac

Absorption:

 Diclofenac is completely absorbed. Peak plasma concentration (1.5 µg/ml) is reached approximately 2 hours after a 50 mg dose. There is a linear relationship between dose and plasma concentration. Food delays absorption but does not affect the total amount absorbed. About 50% undergoes first-pass metabolism.

Distribution:

 Protein binding is 99.7%, mainly to albumin. Volume of distribution is 0.12–0.17 L/kg. Diclofenac penetrates synovial fluid, reaching peak levels 2–4 hours after plasma peak. Concentrations in synovial fluid remain higher than plasma for up to 11 hours. It also penetrates cerebrospinal fluid.

Metabolism:

 Metabolized in the liver via glucuronidation, hydroxylation, and methoxylation, forming several phenolic metabolites, some of which are weakly active.

Elimination:

 Plasma clearance is 263 ± 56 ml/min. Half-life is 1–2 hours. About 60% is excreted in urine as metabolites, less than 1% unchanged, and the rest via bile.

Thiamine (B1):

Dose-dependent absorption. Plasma half-life ~96 minutes; biological half-life 10–20 days. No significant accumulation; excess is excreted in urine.

Pyridoxine (B6):

Rapidly absorbed in the upper intestine. Half-life 15–20 days.

Cyanocobalamin (B12):

Absorbed via intrinsic factor–dependent uptake and passive diffusion. Absorption is reduced in gastrointestinal disorders or intrinsic factor deficiency. Mainly excreted in bile and undergoes enterohepatic circulation. Half-life ~6 days.

CONTRAINDICATIONS

·  Hypersensitivity to the active substances or any of the excipients. 

·  Diclofenac is contraindicated in patients who develop or experience worsening of asthma attacks, urticaria, or acute rhinitis after taking acetylsalicylic acid (aspirin) or other NSAIDs. 

·  Active gastric or intestinal ulcer, bleeding, or perforation. 

·  Recurrent peptic ulcer or bleeding (two or more confirmed episodes in medical history). 

·  History of gastrointestinal bleeding or perforation related to NSAID therapy. 

·  Hematological disorders (e.g., hematopoietic disorders, bone marrow damage, porphyria, hemorrhagic diathesis). 

·  Established heart failure (NYHA class II–IV). 

·  Ischemic heart disease. 

·  Peripheral arterial disease. 

·  Cerebrovascular disease. 

·  Cerebral hemorrhage. 

·  Acute severe bleeding. 

·  Severe renal or hepatic impairment. 

·  Pregnancy. 

·  Children and adolescents under 18 years (due to high vitamin B content).

ADVERSE REACTIONS

Infections and infestations

Very rare — exacerbation of infection-related inflammation (possibly due to NSAID mechanism).

Blood and lymphatic system disorders

Very rare — thrombocytopenia, leukopenia, anemia (hemolytic, aplastic), agranulocytosis.

Immune system disorders

Rare — hypersensitivity reactions, anaphylactic and anaphylactoid reactions (including hypotension and shock);

 very rare — angioedema (including facial edema).

Psychiatric disorders

Very rare — disorientation, depression, insomnia, nightmares, irritability, psychotic reactions.

Nervous system disorders

Common — headache, dizziness, fatigue, drowsiness;

 very rare — paresthesia, taste disturbance, memory impairment, convulsions, tremor, anxiety, aseptic meningitis, cerebrovascular disorders;

 not known — long-term vitamin B6 use (>50 mg/day for 6–12 months) may cause peripheral sensory neuropathy.

Eye disorders

Uncommon — visual disturbances (blurred vision, diplopia).

Ear and labyrinth disorders

Common — vertigo;

 rare — tinnitus, transient hearing impairment.

Cardiac disorders

Very rare — palpitations, chest pain, heart failure, myocardial infarction.

Vascular disorders

Very rare — hypertension, vasculitis.

Respiratory disorders

Rare — asthma (including dyspnea);

 very rare — pneumonitis.

Gastrointestinal disorders

Very common — nausea, vomiting, diarrhea, minor bleeding;

 common — dyspepsia, abdominal pain, flatulence, anorexia;

 rare — gastritis, hematemesis, GI bleeding, melena, ulcers;

 very rare — colitis (including ulcerative and hemorrhagic), stomatitis, glossitis, esophageal disorders, intestinal strictures, pancreatitis.

Hepatobiliary disorders

Common — increased transaminases;

 uncommon — hepatitis, jaundice, liver injury;

 very rare — fulminant hepatitis, hepatic necrosis, liver failure.

Skin and subcutaneous tissue disorders

Common — rash; 

uncommon — urticaria; 

very rare — severe skin reactions (Stevens–Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis), photosensitivity, pruritus, purpura, alopecia.

Renal and urinary disorders

Very rare — acute renal failure, hematuria, proteinuria, nephrotic syndrome, interstitial nephritis, papillary necrosis.

General disorders

Rare — edema.

DRUG INTERACTIONS

Acetylsalicylic acid:

 Mutual reduction in serum concentrations and increased risk of GI damage (not recommended).

Alcohol:

 Increased risk of gastrointestinal bleeding (avoid).

Anticoagulants/antiplatelets:

 Increased bleeding risk; coagulation monitoring required.

Oral antidiabetics:

 Possible fluctuations in blood glucose.

Cardiac glycosides (e.g., digoxin):

 Increased plasma levels; monitoring required.

Cyclosporine:

 Increased nephrotoxicity, hepatotoxicity, GI toxicity, hyperkalemia risk.

Cholestyramine/colestipol:

 Reduced absorption (take 1 hour before or 4–6 hours after).

Corticosteroids:

 Increased risk of GI ulceration/bleeding.

CYP2C9 inhibitors (sulfinpyrazone, voriconazole):

 Increased diclofenac levels (dose reduction recommended).

Diuretics & antihypertensives:

 Reduced antihypertensive effect and increased nephrotoxicity risk.

Potassium-sparing diuretics:

 Risk of hyperkalemia.

Lithium:

 Increased lithium levels.

Moclobemide:

 Potentiation of diclofenac effect.

Methotrexate:

 Increased toxicity.

Other NSAIDs:

Increased adverse effects (not recommended).

Phenytoin:

 Possible increased levels.

Quinolones:

 Risk of seizures.

SSRIs:

 Increased GI bleeding risk.

Tacrolimus:

 Nephrotoxicity and hyperkalemia risk (avoid).

Triamterene:

 Risk of renal failure.

Trimethoprim:

 Hyperkalemia risk.

Zidovudine:

 Increased hematologic toxicity.

Thiamine interactions

• • Alcohol, black tea — reduced absorption 
  • Antacids — reduced absorption 
  • Sulfite-containing drinks — degradation 
  • 5-fluorouracil — inactivation 
  • Loop diuretics — increased excretion 

Pyridoxine interactions

• • Levodopa — reduced effect 
  • Isoniazid, hydralazine, penicillamine, cycloserine — increased B6 requirement.

SPECIAL PRECAUTIONS

Diclofenac should be avoided in combination with other NSAIDs, including COX-2 inhibitors, due to increased risk of adverse effects.

Gastrointestinal effects

NSAIDs may cause gastrointestinal ulceration, bleeding, or perforation, which can be fatal and may occur at any time without warning symptoms.

Risk is higher in:

• • elderly patients 
  • high doses 
  • history of peptic ulcer 
  • concomitant use of aspirin or other GI-risk drugs 

Treatment must be discontinued if GI bleeding or ulcer occurs.

Gastroprotective agents (PPIs or misoprostol) may be considered.

Elderly patients

Increased risk of serious GI complications. Use the lowest effective dose.

Cardiovascular and cerebrovascular effects

NSAIDs may cause fluid retention and edema.

Increased risk of:

• • myocardial infarction 
  • stroke
  •  especially at high doses and long-term use. 

Use caution in patients with:

• • hypertension 
  • heart failure 
  • ischemic heart disease 
  • peripheral vascular disease 

Skin reactions

Rare but serious:

• • Stevens–Johnson syndrome 
  • toxic epidermal necrolysis 
  • exfoliative dermatitis 

Discontinue at first signs of rash.

Liver

Elevated liver enzymes, hepatitis, and liver failure may occur. Monitoring is required.

Kidneys and fluids

NSAIDs may cause:

• • fluid retention 
  • edema 
  • renal impairment 

Caution in dehydration, heart or kidney disease, and diuretic use.

Hematological effects

Possible blood disorders and platelet inhibition; monitoring required.

Nervous system and vitamin B6

Long-term high-dose vitamin B6 (>50 mg/day for 6–12 months) may cause peripheral neuropathy.

Asthma and allergy

Higher risk of:

• • bronchospasm 
  • urticaria 
  • angioedema 

Pregnancy and lactation

• • Contraindicated in 3rd trimester 
  • Risk of fetal toxicity and malformations 
  • Excreted in breast milk 
  • High-dose B vitamins not recommended in pregnancy 

Fertility

May impair female fertility.

Driving ability

May cause dizziness, fatigue, and visual disturbances.